나비처럼 날아 알고리즘처럼 쏘다

암 환자들이 의사가 현재 치료에 더 이상 반응하지 않는다고 말하는 것을 듣는 것은 너무나 흔한 일입니다. 암세포는 약물의 효과를 회피하기 위해 돌연변이를 일으키고 진화하는 방법을 찾는 재주가 있습니다. 현재 제약업계는 약물 내성이 발생한 후에만 약물 칵테일과 치료 경로를 변경하는 등 반응적으로 대응하고 있습니다. 하지만 약 한 방울을 투여하기 전에 저항에 대응할 수 있는 방법이 있다면 어떨까요?

Bruce Donald, PhD, James B. Duke 컴퓨터공학 석좌교수이자 생화학 교수와 동료들은 단백질 구조 기반 컴퓨터 설계를 사용하여 효소의 돌연변이가 약물의 효능에 어떤 영향을 미칠지 예측하는 알고리즘인 RESISTOR를 개발했습니다. 이 기술은 의약품 설계자에게 더 우수하고 내구성이 뛰어나며 적극적인 의약품을 설계할 수 있는 통찰력을 제공할 수 있습니다.

연구 결과는 10월 19일 Cell Systems에 발표되었으며, 알고리즘은 Donald 연구소에서 개발된 무료 오픈 소스 소프트웨어인 OSPREY에서 사용할 수 있습니다.

거의 모든 암세포는 저항성 돌연변이 없이 순진하게 시작됩니다. 그러나 링 위의 권투 선수처럼, 몇 번의 펀치를 맞은 후 암세포는 진화하여 더 많은 타격을 피하기 위해 몸을 움직이고 짜는 방법을 배웁니다.

도널드 연구실의 제1저자이자 대학원생인 네이트 구에린(Nate Guerin)은 “종양은 시간이 지나면서 치료에 내성이 생기는 경우가 많으며, 이는 암 진행으로 이어진다”고 말했다. “내성 돌연변이를 미리 예측할 수 있으면 치료에 대한 적극적인 접근이 가능해질 것입니다. ."

RESISTOR는 유전체학과 단백질 구조 기반 및 물리화학 예측을 통합합니다. 오스트리아 인스부르크 대학의 공동 연구자들은 특정 암 유형에서 돌연변이가 발생할 가능성을 조사하기 위해 후향적 임상 분석 및 전향적 연구를 알고리즘에 통합하여 연구자들이 "돌연변이 핫스팟" 또는 돌연변이가 발생할 가능성이 가장 높은 장소를 식별할 수 있도록 했습니다. 약물 내성을 유발합니다. 그뿐만 아니라 어떤 돌연변이가 나타날지 예측할 수도 있습니다.

RESISTOR는 구조 및 유전체 정보를 이용해 항암제 표적이 어떻게 내성을 갖게 될지, 어떤 돌연변이가 나타날지 예측한다. 연구자들은 임상적으로 무슨 일이 일어났는지 관찰할 수 있었지만, 저항성과 상관관계가 있는 효소 모양의 변화를 관찰함으로써 발생할 새로운 돌연변이를 예측하고 이러한 예측을 검증하려고 노력했습니다.

Donald는 "우리는 활성 부위에서 발생할 수 있는 모든 가능한 돌연변이를 검색했으며 상세한 열역학적 계산을 통해 어떤 돌연변이가 발생할 수 있는지 확인할 수 있었습니다"라고 말했습니다. "이 단백질 설계 문제를 계산적으로 해결함으로써 우리는 미래를 예측할 수 있습니다."

저항성을 예측하는 능력은 현재의 문제 중 하나를 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다. 즉, 약물 저항성은 일반적으로 약물이 임상적으로 활발하게 사용될 때까지 발생하거나 알려지지 않습니다. 이는 항암제뿐만 아니라 항생제, 항바이러스제, 항진균제에도 해당됩니다. 도널드는 “타미플루의 포장을 보면 가능한 돌연변이 목록을 찾을 수 있다”고 말했다. "그걸 고치는 게 어때요?"

이는 원투 펀치 조합으로 이어지는 데 도움이 될 수 있습니다. 의사와 약물 개발자가 암세포가 약물 치료에 어떻게 반응할지 예측할 수 있는 계산 데이터를 가지고 있다면 일차 치료법으로 암세포에 충격을 가한 다음 암세포의 발달 능력을 방해하여 그 수를 무시하는 치료 계획을 설계할 수 있을 것입니다. 약물 내성.

Donald는 RESISTOR 알고리즘이 암의 가장 강력한 무기 중 하나인 돌연변이를 통해 치료를 비활성화하거나 회피하는 능력을 약화시키는 데 도움이 될 가능성이 있다고 말했습니다.

도널드는 “진화는 매우 영리하지만 근시안적이기도 하다”고 말했다. "암은 약물 설계를 예측할 수 없습니다."

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